Behandlung mit östrogenrezeptor-abbau

den letzten Jahren wurden die Grundzüge der Knochengeweberegulation kartiert, nun werden Medikamente entwickelt, um die Abbaurate zu verringern oder sogar Knochen zu regenerieren [1].

Das Knochengewebe wird ständig durch
Modellierung verändert, bei der die Größe des Knochens und die gröbere Morphologie verändert werden
– ein Prozess, der für den Skelettumsatz und die Freisetzung von Kalzium und Phosphat verantwortlich ist.

Es ist gerade der Umbau des reifen Knochens, der am Auftreten von Osteoporose beteiligt ist.

Das Knochengewebe
besteht aus Osteoblasten, mesenchymalen Zellen, die am engsten mit den dentin- und zementbildenden Zellen im Zahn, aber auch mit den Fibroblasten in der Haut verwandt sind.

Der Knochen wird zunächst von Osteoblasten gebildet, die Kollagenfasern vom Typ I synthetisieren, die eine identische Struktur wie das Kollagen der Haut und der Schleimhäute haben. Die Knochenmatrix besteht zu 90 Prozent aus Kollagen und Es ist die Zusammensetzung der verbleibenden Proteine, die den Knochen einzigartig macht [2]; Zum Beispiel sind Osteocalcin und Benzialoprotein einzigartig für das Skelett. Die Osteoblasten bilden auch große Mengen an Wachstumsfaktoren wie transformierendem Wachstumsfaktor β (TGF-β) und insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF-I, -II), die in das mineralisierte Knochengewebe eingebaut und dann als Signalmoleküle im Umbauprozess verwendet werden.

Einige Osteoblasten bilden den kompakten Knochen, andere werden bei der Knochenbildung in diesen eingeschlossen und verwandeln sich in sogenannte Osteozyten, die mit Hilfe einer Reihe von Zellausgängen im Knochengewebe ein Netzwerk von Zellablegern aus Osteoblasten bilden. Die Zellableger der Osteozyten stehen im Verdacht, Mechanorezeptoren zu beherbergen, die Belastungen des Skeletts wahrnehmen und an die Osteoblasten weiterleiten können, die dann die Knochenbildung in der Umgebung erhöhen.

Osteoklasten bauen Knochen
bei einem gesunden Erwachsenen ab Beim Individuum werden jährlich 10 Prozent des Skeletts verstoffwechselt – mehr im trabekulären als im kompakten Knochen – was erklärt, warum metabolische Knochenerkrankungen wie die postmenopausale Osteoporose vor allem Knochen mit einem relativ hohen Anteil an Trabekulärknochen wie Wirbeln und Unterarmknochen betreffen [3].

Der Prozess beginnt mit dem Abbau des mineralisierten Knochens durch Osteoklasten, wobei zunächst die Auflösung der Mineralkristalle und dann der enzymatische Abbau der Proteine in der Knochenmatrix erfolgen (Abbildung 1A) [4]. Beachten Sie, dass der Knochenabbau immer sowohl die Entkalkung als auch den Matrixabbau umfasst und dass es keine Möglichkeit gibt, das Skelett in vivo nur zu verkalken. Die Demineralisierung erfolgt durch Versauerung, die dadurch ermöglicht wird, dass Osteoklasten sowohl eine Protonenpumpe als auch einen Chloridionenkanal in dem Teil der Zelle haben, der als gekräuselte Grenze bezeichnet wird und durch die Faltung der Zellmembran in der Resorptionslücke gebildet wird.

Der Matrixabbau ist eine Folge der Freisetzung proteolytischer Enzyme in die Resorptionslücke. Diese Enzyme sind unvollständig bekannt, obwohl wir wissen, dass Cathepsin K eine bedeutende Rolle spielt. Wenn der mehrkernige Osteoklaste Knochen resorbiert, haftet er mit Hilfe eines saugnapfähnlichen Mechanismus, der als Dichtungszone bezeichnet wird, am Knochen. Molekular wird die Adhäsion durch eine Bindung zwischen Vitronektinrezeptoren in der Zellmembran des Osteoklasten und Osteopontin, einem der vielen nicht-kollagenen Proteine in der Knochenmatrix, vermittelt.

Woher ein Osteoklaste weiß, welcher Teil des Skeletts umgebaut werden muss, ist völlig unbekannt, ebenso wie woher die Zelle weiß, wann sie den Prozess beenden muss. Es ist auch nicht bekannt, welche molekularen Veränderungen im Knochengewebe aufgetreten sind, die umgebaut werden müssen, aber dies wird in der Regel durch Materialermüdung erklärt.

Osteoklasten sind eine Art weißer Blutkörperchen
Mehrkernige, riesige Osteoklasten, die die einzigen Zellen sind, die es können Knochen wird durch die Fusion mehrerer einfach geschnitzter hämatopoetischer Vorläuferzellen gebildet, die sich entweder zu Osteoklasten-, Makrophagen- oder dendritischen Zellen entwickeln können [5, 6].

Heute wissen wir, dass es sich bei dem Osteoklasten um einen Leukozyten handelt. Die Kontrolle des Wachstums und des Überlebens der Vorläuferzellen hängt von der Aktivierung des Rezeptors c-Fms mit dem Zytokin Makrophage colony-stimulating factor (M-CSF) ab. Die spezifische Differenzierung in Osteoklasten erfordert die Aktivierung des Rezeptors RANK (Rezeptoraktivator von NF-kB) mit dem TNF (Tumornekrosefaktor)-verwandten Zytokin RANKL sowie die Aktivierung von Immunglobulin-ähnlichen Rezeptoren, die an die membrangebundenen Signalproteine DAP12 und FcRγ gebunden sind (Abbildung 1B).

Wir wissen noch nicht, welche Liganden das letztere System aktivieren, aber sie bestehen wahrscheinlich aus Liganden, die sowohl von Osteoklasten als auch von Osteoblasten gebildet werden. Die Aktivierung der drei Komponenten c-Fms, RANK und DAP12/FcRγ führt zur Aktivierung der intrazellulären Signalsysteme wie die Transkriptionsfaktoren NF-kB und NFAT2, von denen letzteres als Hauptregulator der Osteoklastenbildung gilt.

Dies führt dann zur Expression einer Reihe von Genen, die für die Differenzierung der Vorläuferzellen zu Osteoklasten und für die Funktionen dieser Zellen benötigt werden, wie z.B. Protonenpumpe, Chlorid-Ionenkanal, Catepsin K und Calcitonin-Rezeptor. Dies geschieht zu einem großen Teil im hämatopoetischen Gewebe, aber ab einem bestimmten Stadium werden Osteoklasten-Vorläuferzellen, wie andere hämatopoetische Zellen, in den Blutkreislauf abgegeben, wo sie sich in der Monozytenfraktion befinden.

Mit einem unbekannten Homing-Prozess treten die Zellen aus Gefäßen im Periost aus und erscheinen nun als einkernige Osteoklasten-Vorläuferzellen im Periost. Hier können sie endgültig aktiviert werden, so dass sie zu mehrkernigen, knochenresorbierenden Osteoklasten verschmelzen. Osteoklasten sind daher nur auf Knochenoberflächen und im Haverska-Osteonsystem im kompakten Knochen zu finden. Die Tatsache, dass sich Knochen zersetzen Sowohl unter physiologischen als auch pathologischen Bedingungen einer Zelle, die sehr eng mit immunkompetenten Zellen verwandt ist und die durch Moleküle aktiviert wird, die ursprünglich im Immunsystem nachgewiesen wurden, wie RANK, Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren, DAP12 und FcRγ, haben dazu geführt, dass sich die Osteoimmunologie als eine spezielle Nische in der Knochenbiologie entwickelt hat [7].

Stromazellen und Osteoblasten regieren
Im Knochenmark befinden sich nicht nur blutbildende Zellen, sondern auch sogenannte Stromazellen, multipotente Zellen, die sich unter anderem zu Fettzellen, Knorpelzellen oder Osteoblasten entwickeln können.

Werden Stromazellen durch knochenresorptionsstimulierende Hormone wie Parathormon (PTH) und 1,25(OH)2-Vitamin D3 (Vitamin D3) aktiviert, exprimieren sie Moleküle wie M-CSF und RANKL [4-6]. Durch den direkten Kontakt zwischen Stromazellen und den Vorläuferzellen, die sich zu Osteoklasten, Makrophagen oder dendritischen Zellen entwickeln können, können die Vorläuferzellen entlang der osteoklastische Linie mit M-CSF und RANKL.

Wenn Osteoklasten-Vorläuferzellen im Periost oder Endosthesten endgültig zu mehrkernigen Osteoklasten aktiviert werden, sind es Osteoblasten auf der Knochenoberfläche, die mit PTH oder Vitamin D3 aktiviert werden, die einen direkten Kontakt mit den Vorläuferzellen herstellen und diese dann unter Verwendung von RANKL, M-CSF und Aktivierung von DAP12/FcRγ endgültig zu Osteoklasten differenzieren.
So sind es nicht die Osteoklasten-Vorläuferzellen, die Rezeptoren für resorptionsstimulierende Hormone exprimieren, sondern mesenchymale Osteoblasten und Stromazellen, was bei seiner Entdeckung sehr unerwartet und schwer zu verstehen war.

Der Osteoblast bestimmt somit, wie viel Knochen gebildet werden soll und er reguliert auch die Bildung von Osteoklasten und damit die Knochenabbauaktivität. Dies erklärt, warum PTH unter bestimmten Bedingungen (anhaltend hohe Werte) zu einer erhöhten Knochenresorption und unter anderen (intermittierend erhöhte Werte) zu einer erhöhten Verknöcherung. PTH und Vitamin D3 regulieren nicht nur den Knochenabbau über Stromazellen und Osteoblasten, sondern dies gilt auch für knochenresorptionsstimulierende Zytokine wie Interleukin-1 (IL-1) und TNF sowie für Chinin und Prostaglandine.

Remodelling – ein geregeltes Zusammenspiel
Wenn die Osteoklasten die Resorption abgeschlossen haben, treten Osteoblasten in der Resorptionslücke auf [1].

Unter normalen physiologischen Bedingungen wird so viel neuer Knochen gebildet, wie die Osteoklasten resorbiert haben, und wir behalten die Menge an Knochenmasse unverändert (Abbildung 2A). Es wird geschätzt, dass bei einem gesunden Menschen der Umbau an 1-2 Millionen einzelnen Umbaustellen in den 220 Knochen stattfindet, aus denen das Skelett besteht. Der Zersetzungsprozess dauert 3 bis 4 Wochen, während die anschließende Regeneration 2 bis 4 Monate dauert.

Wie der Zusammenhang zwischen Resorption und Knochenbildung molekular reguliert wird, ist nicht bekannt, aber die Freisetzung von Osteoblasten-stimulierenden Signalmolekülen, die TGF β und IGF aus der Knochenmatrix spielen wahrscheinlich eine wichtige Rolle.

Der Umbau bei postmenopausaler Osteoporose
ist definiert als der Verlust von Knochenmasse, der mehr als 2,5 Standardabweichungen im Vergleich zu jungen Frauen in der gleichen Population umfasst.

Zusammen mit einer veränderten Architektur der Knochenholzbekel führt die reduzierte Knochenmasse zu einem erhöhten Risiko für Fragilitätsfrakturen [8, 9]. Das Risiko einer verminderten Knochenmasse ist für Frauen im Zusammenhang mit und nach der Menopause besonders hoch. Nach dem 65. Lebensjahr ist das Risiko einer verminderten Knochenmasse bei Männern und Frauen gleich groß und betrifft sowohl die trabekulären als auch die kortikalen Knochen.

Der schnell einsetzende postmenopausale Knochenschwund ist auf einen sinkenden Östrogenspiegel zurückzuführen und kann auch bei Frauen auftreten, die prämenopausal unter einem sinkenden Östrogenspiegel leiden. Der postmenopausale Knochenschwund ist darauf zurückzuführen, dass die Anzahl der Umbaustellen drastisch zugenommen hat und die Osteoblasten nicht in der Lage sind, sich einzufüllen Resorptionslücken vollständig zu schließen (Abbildung 2).

Diese Veränderungen sind auf einen reduzierten Östrogenspiegel zurückzuführen, was zu einer vermehrten Bildung von Osteoklasten und zu einer verminderten Stimulation der knochenbildenden Kapazität der Osteoblasten führt. Von diesen wird die erhöhte Resorption als die bedeutendste angesehen.
Die Tatsache, dass die Resorptionsaktivität mit verminderter Östrogenausscheidung zunimmt, wird weitgehend auf eine verminderte Aktivierung der Östrogenrezeptoren in Osteoklasten und Osteoblasten zurückgeführt [10, 11].

Neben dem beschleunigten Knochenabbau mit Östrogenverlust kommt es sowohl bei Männern als auch bei Frauen im natürlichen Alter zu einer allmählichen Abnahme der Knochendichte. Dieser altersbedingte Knochenschwund ist zum Teil auf eine vermehrte Resorption zurückzuführen, wird aber auch dadurch verursacht, dass die gekoppelte Knochenbildung nach der Resorptionsphase mit zunehmendem Alter abnimmt.

Neben dem Hypogonadismus wird davon ausgegangen, dass eine negative Kalziumbilanz mit vermindertem Vitamin-D-Spiegel und leichtem sekundärem Hyperparathyreoidismus zu einer erhöhten Resorption. Was die Abnahme der Osteoblastenaktivität verursacht, ist nicht bekannt. Dabei kann es sich um eine reduzierte Menge an Wachstumsfaktoren in der Knochenmatrix handeln oder um eine geringere Anzahl mesenchymaler Vorläufer mit der Fähigkeit, sich in reife Osteoblasten zu differenzieren.

Die Pathogenese der primären Osteoporose lässt sich daher wie folgt zusammenfassen: Der Verlust von Östrogen in den Wechseljahren führt zu einem abrupten Anstieg der Resorption. Im Laufe der Zeit führt eine negative Kalziumbilanz zu einer noch ausgeprägteren Resorption. Die Folge davon wird durch die Tatsache verschärft, dass das Altern zu einer Verschlechterung der Fähigkeit des Skeletts führt, auf die Knochenneubildung nach der Resorption zu reagieren.

Die Knochenmasse nimmt allmählich ab, Holzschuhe verschwinden und die Festigkeit nimmt drastisch ab.

Wirkmechanismen skelettspezifischer Arzneimittel
Mit dem Wissen um die zellbiologischen Prozesse, die den Skelettstoffwechsel steuern, wurden eine Reihe verschiedener Medikamente entwickelt, mit dem
Ziel, den Verlust von Knochengewebe in der Skelettmuskulatur zu reduzieren. sowie möglicherweise in der Lage zu sein, neuen Knochen aufzubauen [12].

Einige dieser Medikamente haben auch große Phase-III-Studien durchlaufen, in denen sie eindeutig gezeigt haben, dass sie nicht nur die Knochendichte erhöhen, sondern auch das Risiko von Frakturen verringern können. Heute haben wir fünf verschiedene Arten von knochenspezifischen Medikamenten registriert, von denen gezeigt wurde, dass sie das Frakturrisiko verringern (Tabelle I).

Bisphosphonate Bisphosphonate, Derivate von natürlich vorkommenden Pyrophosphaten, haben eine Struktur, bei der zwei Organophosphatgruppen durch Sauerstoff statt durch Kohlenstoff verbunden sind.

Dadurch wird die Struktur stabil. Sie unterscheiden sich lediglich in der Gestaltung der zentralen Seitenkette, was sich auf das Absorptionspotenzial und die Potenz der osteoklastischen Hemmung auswirkt.
Bisphosphonate binden an die Skelettmatrix [13] und werden von aktiven Osteoklasten aufgenommen, deren Stoffwechsel beeinflusst und Apoptose verursacht. Die frühesten Bisphosphonate bilden wahrscheinlich toxische ATP-Metaboliten im Inneren das Zytoplasma der Osteoklasten, während die späteren, potenteren aminohaltigen Bisphosphonate ihre Wirkung wahrscheinlich dadurch ausüben, dass sie Schritte im Cholesterinstoffwechsel hemmen.

Alle Bisphosphonate haben die Fähigkeit, die Aktivität von Osteoklasten zu hemmen. Ihr Vorteil bei der Behandlung von Osteoporose besteht daher darin, dass sie die resorptive Phase des Umbaus verlangsamen. Sie können keine Knochen aufbauen, sondern nur Knochenmasse erhalten. Dennoch hat sich gezeigt, dass Bisphosphonate die Anzahl neuer Frakturen in Hochrisikogruppen reduzieren.

Östrogene wurden zu östrogenähnlichen SERMS
Der Östrogenverlust nach der Menopause führt zu einem schnellen Knochenverlust, und der Östrogenersatz war lange Zeit die Standardbehandlung.

Randomisierte Studien zeigen, dass eine Hormontherapie nach der Menopause die Knochenmasse erhält und zu weniger Frakturen führt. Da eine Langzeitbehandlung mit Östrogenen nach den Wechseljahren aufgrund des Risikos von Nebenwirkungen derzeit umstritten ist, ist der Einsatz von Östrogen zur Vorbeugung von Östrogen Die Osteoporose ist im Grunde verschwunden. Stattdessen gab es eine einzigartige Medikamentenentwicklung in diesem Bereich und es gibt derzeit eine Reihe von Medikamenten, die in der Lage sind, selektiv östrogenähnliche Effekte in verschiedenen Zielorganen auszuüben, sogenannte selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs).

Diese Substanzen werden an verschiedenen Zielorganen wie Knochen, Brustdrüsen, Gebärmutterschleimhaut und Herz-Kreislauf-System getestet. Derzeit gibt es ein solches Medikament auf dem Markt, Raloxifen, mit dokumentierter Frakturpräventionswirkung im Wirbel [14].

PTH
Es war äußerst überraschend, als gezeigt wurde, dass Parathormon (PTH) Knochenzellen zur Bildung von neuem Knochen anregen kann, da erhöhte PTH-Spiegel bei Hyperparathyreoidismus als Teil der Pathogenese der sekundären Osteoporose bei diesen Erkrankungen angesehen werden.

Die intermittierende Injektion von intakten PTH- oder aminoterminalen Fragmenten (mindestens Aminosäuren 1–34), z. B. als tägliche Injektion, führt zu einer ausgeprägten erhöhte Knochenbildung endostal und trabekulär und reduzierte Anzahl von Frakturen [15]. Es werden nicht nur Osteoblasten in bestehenden Umbauzyklen stimuliert, sondern offenbar auch Osteoblasten auf Oberflächen, die keiner Osteoklastenaktivität ausgesetzt waren.

Ein konstant erhöhter Spiegel an zirkulierendem PTH führt dazu, dass Osteoblasten RANKL auf ihren Oberflächen exprimieren, was zu einer erhöhten Osteoklastenaktivität führt. Wenn PTH stattdessen pulsatill verabreicht wird, wird dieselbe Zielzelle, der Osteoblast, anstatt die Resorption zu fördern, anabol und produziert neuen Knochen. Die gleiche Zielzelle, der gleiche Rezeptor und der gleiche Ligand, aber diametral entgegengesetzte Reaktionen, je nachdem, wie die Zellen ihr Hormon sehen.

Es gibt jetzt eine intensive Suche nach den genauen Mechanismen, um bei der Entwicklung wirksamer anaboler Osteoporose-Medikamente voranzukommen.

Strontium
Das neueste in der Reihe von Medikamenten, die das Risiko von Fragilitätsfrakturen verringern können, ist Strontium, das Fähigkeit, an Hydroxylapatit als Ersatz für das Calciumion zu binden. Kürzlich haben zwei gut durchgeführte Medikamentenstudien gezeigt, dass die Strontiumbehandlung zu weniger Frakturen führt [16].

Strontium kann zwei verschiedene Wirkungen auf die Knochen ausüben; Teilweise eine antiresorptive und teilweise möglicherweise eine anabole Wirkung.

Die Schwierigkeit bei Strontium-Studien besteht darin, dass die Knochendichtemessungen fälschlicherweise erhöht sind. Die Theorie einer kombinierten Wirkung basiert auf Daten mit biochemischen Markern, bei denen während der Behandlung eine Abnahme der Resorptionsmarker zu beobachten ist, was auf eine gehemmte Osteoklastenwirkung, aber auch auf eine erhöhte Anzahl von Bildungsmarkern hindeutet.

Kalzium und Vitamin D3
Kalzium und Vitamin D3 sind seit jeher ein Eckpfeiler der Osteoporosebehandlung.

In den 1990er Jahren wurden eine Reihe von randomisierten Studien durchgeführt, die eine deutliche Frakturreduktion durch Kalzium- und Vitamin-D-Behandlung zeigten. Am deutlichsten zeigt sich dies bei älteren postmenopausalen Frauen. Es wurde diskutiert ob der Mechanismus eine Senkung des PTH-Spiegels und damit eine verminderte Resorption ist, oder ob eine Vitamin-D-Supplementierung zu einer besseren Muskelkraft und einem besseren Gleichgewicht und damit zu weniger Stürzen führt.

In den letzten zwei Jahren wurden jedoch eine Reihe von Studien veröffentlicht, die die vermeintliche Frakturpräventionswirkung bei der Behandlung mit Kalzium und Vitamin D3 nicht reproduzieren konnten. Die Studien werden sicherlich wegen ihres Designs und Nichtansprechens heftig kritisiert, aber es muss heute als fragwürdig angesehen werden, Osteoporose-Patienten allein mit Kalzium und Vitamin D3 zu behandeln. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass Kalzium und Vitamin D bei der Behandlung mit anderen knochenspezifischen Arzneimitteln immer in Kombination verabreicht werden sollten.

Dies gilt für Bisphosphonate, SERMs, PTH und Strontium. Der eigentliche Grund dafür ist, dass alle Arzneimittelstudien, die die Grundlage für die Zulassung von Osteoporose-Medikamenten bilden, mit zusätzlichen Ergänzungen von Kalzium und Vitamin D durchgeführt werden, d.h. gegen eine positive Kalziumbilanz und in Abwesenheit eines vermuteten Vitamin-D-Mangels.
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Mögliche Verflechtungen oder Interessenkonflikte: Neben seiner grundsätzlichen Position übt Östen Ljunggren Beratungstätigkeiten in der eigenen Kanzlei aus.

Die Aufgaben umfassen Vorträge, Online-Schulungen, Beratungen und Tests für die folgenden Unternehmen: AstraZeneca AB, Merck Sharp & Dohme AB, Eli Lilly Sweden AB, Aventis Farma AB, Nycomed AB, Leo, Roche AB, Amgen AB, Novartis AB. Es werden keine Aktien oder Vermögenswerte an einem der oben genannten Unternehmen gehalten.

* Mögliche Verbindungen oder Interessenkonflikte, Ulf Lerner: Keine angegeben.

Läkartidningen 40/2006

Lakartidningen.se